เปรียบเทียบกลไกทางชีวภาพ: Sarin Nerve Agent vs. สารก่อเพ้อคลั่ง BZ

ซาริน (Sarin – GB) และ สารบีซี (BZ – 3-Quinuclidinyl Benzilate) เป็นอาวุธเคมีที่มีเป้าหมายโจมตีระบบประสาทเดียวกัน นั่นคือ ระบบโคลิเนอร์จิก (Cholinergic System) ซึ่งมีสารสื่อประสาทหลักคือ แอซีทิลโคลีน (Acetylcholine: ACh) ทว่ากลไกการออกฤทธิ์และผลลัพธ์ทางชีวภาพของสารทั้งสองกลับอยู่ตรงข้ามกันโดยสิ้นเชิง: ฝั่งหนึ่งทำให้ระบบสัญญาณประสาทล้นทะลักจนร่างกายชัตดาวน์ถึงแก่ชีวิต ขณะที่อีกฝั่งตัดสัญญาณประสาทจนสมองขาดการเชื่อมต่อและตกอยู่ในภาวะเพ้อคลั่งยาวนานหลายวัน

ตารางเปรียบเทียบกลไกและอาการทางชีวภาพ

https://www.youtube.com/watch?v=F_fW7B3Xf3g

กลไกการออกฤทธิ์ของ Sarin: “คันเร่งค้างจนระบบระเบิด”

โดยปกติ เมื่อเซลล์ประสาทส่งสารสื่อประสาท Acetylcholine (ACh) ไปกระตุ้นกล้ามเนื้อและต่อมต่าง ๆ ร่างกายจะส่งเอนไซม์ชื่อ Acetylcholinesterase (AChE) ออกมาทำลาย ACh ทันทีเพื่อตัดสัญญาณ ไม่ให้เกิดการกระตุ้นค้าง

• การจับยึดเอนไซม์แบบโควาเลนต์
  Sarin เป็นสารประกอบออร์แกโนฟอสเฟต เมื่อเข้าสู่ร่างกาย ฟอสฟอรัสใน Sarin จะเข้าจับกับกรดอะมิโน Serine ที่บริเวณเร่ง (Active site) ของเอนไซม์ AChE อย่างแน่นหนา
• วิกฤต Cholinergic Crisis
  เอนไซม์ AChE ไม่สามารถย่อยสลาย ACh ได้ ส่งผลให้สาร ACh สะสมคั่งค้างในช่องไซแนปส์ (Synaptic cleft) ปริมาณมหาศาลตลอดเวลา
• ผลกระทบต่อระบบอวัยวะ (SLUDGE Syndrome)
  ตัวรับ Muscarinic และ Nicotinic ถูกกระตุ้นไม่หยุดยั้ง ส่งผลให้น้ำลายไหลฟูมปาก น้ำตาไหล ปัสสาวะราด ท้องเสียรุนแรง หลอดลมตีบเกร็ง และเสมหะท่วมปอด ขณะที่กล้ามเนื้อลายทั่วร่างกายจะกระตุกถี่ ๆ ก่อนเกร็งค้างเป็นอัมพาต ทำให้กะบังลมหยุดทำงานและขาดอากาศหายใจเสียชีวิตภายในไม่กี่นาที

กลไกการออกฤทธิ์ของ BZ: “ตัดสายโทรศัพท์ในระบบประสาท”

BZ (3-Quinuclidinyl benzilate) เป็นสารต้านการทำงานของระบบโคลีเนอร์จิก (Anticholinergic agent) ที่มีกลไกทางเภสัชวิทยาตรงข้ามกับ Sarin โดยสิ้นเชิง:

• การแย่งจับตัวรับแบบแข่งขัน (Competitive Antagonist)
  โมเลกุลของ BZ เข้าไปแย่งจับกับตัวรับ Muscarinic Receptors (mAChR ทั้งชนิด M1 ถึง M5) อย่างแน่นหนา ทำหน้าที่เป็น “ตัวอุดรูกุญแจ” ขัดขวางไม่ให้ ACh ตามธรรมชาติเข้าไปจับและส่งสัญญาณได้
• การทะลวงผ่านแนวกั้นสมอง (Blood-Brain Barrier: BBB)
  BZ ละลายในไขมันได้ดีเยี่ยม จึงแทรกซึมเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ได้รวดเร็ว ตัดสัญญาณการทำงานของสมองส่วนหน้า (Prefrontal Cortex) และฮิปโปแคมปัส ส่งผลให้การเชื่อมโยงความจำ การรับรู้เวลา สถานที่ และความเป็นจริงพังทลายลง ก่อให้เกิดอาการเพ้อคลั่งอย่างรุนแรง (Anticholinergic Delirium)
• กลุ่มอาการแห้งและร้อนจัด (Anticholinergic Toxidrome)
  ตัวรับ M3 ที่ต่อมเหงื่อและต่อมน้ำลายถูกตัดขาด ร่างกายจึงหยุดหลั่งเหงื่อโดยสิ้นเชิง ส่งผลให้อุณหภูมิแกนกลางพุ่งสูงจัดจนเสี่ยงต่อภาวะฮีทสโตรก รูม่านตาขยายกว้างจนมองไม่ชัด และผู้ได้รับสารจะมีพฤติกรรมเก็บของที่ไม่มีจริง พูดคนเดียว หรือเดินชนกำแพงนาน 48 ถึง 96 ชั่วโมง

ความสัมพันธ์ย้อนแย้ง: ยาแก้พิษของฝ่ายหนึ่งคือสารที่คล้ายกับอีกฝ่าย

จุดที่น่าทึ่งที่สุดในเชิงเภสัชวิทยาคือความสัมพันธ์แบบกลับทิศของยาต้านพิษ (Antidote) ระหว่างสารทั้งสองตระกูล:

Atropine แก้พิษ Sarin ด้วยคุณสมบัติแบบ BZ
ยาต้านพิษหลักของ Sarin คือ Atropine ซึ่งจัดเป็นสารกลุ่ม Anticholinergic เช่นเดียวกับ BZ เหตุผลที่ใช้รักษา Sarin ได้ เพราะมันจะรีบเข้าไปแย่งปิดกั้นตัวรับ Muscarinic เพื่อป้องกันไม่ให้ ACh ที่กำลังท่วมท้นเข้าไปกระตุ้นเซลล์จนพังทลาย

Physostigmine แก้พิษ BZ ด้วยหลักการเพิ่ม ACh คล้าย Sarin
ในทางกลับกัน ยาต้านพิษของ BZ คือ Physostigmine ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ AChE ชั่วคราว ส่งผลให้ระดับ ACh ในไซแนปส์เพิ่มสูงขึ้น เพื่อใช้ปริมาณสารสื่อประสาทที่เข้มข้นขึ้นไปแย่งจับตัวรับคืนจากโมเลกุลของ BZ ซึ่งเป็นแนวคิดที่ตั้งอยู่บนกลไกการสะสม ACh คล้ายคลึงกับพิษของ Sarin นั่นเอง